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動物の難治性疾病に対する新規制御法の開発
家畜・伴侶動物の慢性感染症や腫瘍に対する
抗体医薬・タンパク質製剤による免疫療法の開発難治性疾病では、生体内で病原体や腫瘍の排除機序が妨げられています。これは種々の免疫抑制因子が、免疫細胞を疲弊化させるためだと考えられています。本研究は免疫回避機構を標的とした製剤を開発し、動物の疾病の新規治療法として応用するものです。
研究の内容
研究目的： PD-1をはじめとする免疫抑制因子を標的とする動物用抗体医薬やタンパク質製剤の作製と治療法への応用。従来技術との比較・優位性：本アプローチは特定の疾病を対象とするものではなく、免疫抑制機序によって抗病原体・抗腫瘍効果が失われている疾患を広く対象とします。リンパ球を標的とした免疫療法ですので多機能的な免疫増強効果が期待されます。研究の独自性：獣医畜産領域において本アプローチに関する論文や臨床応用例の報告は未だありません。特徴：各抗体を樹立し、キメラ抗体として改変することで大量生成を行います。効果：有効なワクチンや治療法がない家畜(ウシ・ブタなど)や伴侶動物(イヌ・ネコなど)の疾病に対する新規治療法の提供を目指します。
今内 覚 教授 Satoru Konnai獣医学博士 -
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食品素材蛋白質の機能改変
糖修飾による加工・健康機能の改善
メメイラード反応を利用して魚肉タンパク質に糖類を結合させることで、加工特性と健康機能（抗炎症機能、血圧上昇抑制、脂質吸収抑制、抗酸化機能）を改変した水溶性筋肉タンパク質・ペプチドが作製できる。畜鶏肉や各種タンパク質にも応用可能。
研究の内容
【概要】
メイラード反応を用いてタンパク質・ペプチドに還元糖類を結合させ、性質を改変した新規な魚肉素材を創製できる。
【従来技術との比較・独自性】
筋肉タンパク質のような高分子複合タンパク質は熱凝集しやすく、メイラード反応の進行は諸性状の劣化につながる。我々はタンパク変性の抑制とメイラード反応の制御を両立させ、魚肉タンパク質のような不安定なタンパク質からも機能素材が創製できる道を拓いた。
【創製できる素材・製造技術の特徴】
1．化学試薬を不使用で糖鎖導入
2．筋肉を水溶化、高い乳化特性を付与
3．不安定なタンパク質の安定性向上
4. In vivoで働く健康機能の改変
5．機能ペプチドの開発にも応用可
6．原料の形態に制約なし佐伯 宏樹 教授 Hiroki Saeki博士（水産学） -
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ペプチドのN-末をキャッピングする新奇酵素の発見と応用
新規ペプチドリガーゼ
・種々のペプチドのアミノ末端に非タンパク性のアミノ酸をペプチド結合する新規酵素を発見。
・有用生理活性ペプチドの保護や新規抗結核薬の開発に期待。-
キャッピングに用いた化合物（左）、キャッピングできたペプチド
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本酵素が触媒する反応機構
研究の内容
医薬品としてペプチドを使用する場合の欠点の1つは，ペプチド分解酵素による分解があげられる。ヒトではペプチド末端に作用するエキソ型のペプチダーゼが主要な分解を担っていることから，ペプチド末端を非天然型アミノ酸に置き換えて分解酵素から保護することは医薬品開発の観点から価値がある。今回，ペプチド系抗生物質，フェガノマイシンの生合成研究を行った結果，2～18アミノ酸からなる多様なペプチドのアミノ末端を非天然型アミノ酸であるフェニルグリシン誘導体でキャッピングする酵素を見出した。この幅広い基質特異性を理解するため，酵素の結晶構造を解いた結果，本酵素は他には見られない大きな基質結合部位を有し，これにより多様な基質を受入れ可能であることが明らかとなった。Nat. Chem. Biol., 11, 71 (2015).
大利 徹 教授 Tohru Dairi農学博士 -
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位相差測定によるガン細胞の非侵襲的識別
培養中の非接触光学測定による
ガン細胞と正常細胞の高精度識別培養器底面に接着培養中の培養細胞に照射・透過したレーザー光には、細胞の屈折率と細胞の厚さに応じて位相差が発生する。本研究では、細胞内の各点の位相差を定量することにより正常細胞と培養中にガン化した細胞を高精度に識別できることを示した。
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位相シフトレーザー顕微鏡による細胞各部分の位相差値測定
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正常細胞とガン細胞の位相差の比較
研究の内容
再生医療において移植される培養細胞の品質管理に資すべく、培養中にガン化した細胞の有無を非侵襲的かつ高精度に判定する方法の確立を目指した。細胞集団中のガン化細胞の有無判定の従来法として特殊なマウスへの移植法があるが、破壊的（侵襲的）で、数週間以上の長時間を要するとの欠点があった。これに対して本技術では、培養中の細胞にレーザー光を透過するだけで非侵襲的に定量できる位相差値の演算により、1視野あたり10秒、100 mmディッシュ1枚の全細胞でも約10時間という短時間で培養しながら識別できる。重要な品質管理項目であるガン細胞の有無を非侵襲的に判定する方法は他になく標準化を目指している。
高木 睦 教授 Mutsumi Takagi工学博士 -
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合成高分子ゲルを用いた癌幹細胞標的
プレシジョンメディシンの確立ハイドロゲルによる癌幹細胞への初期化方法の開発
癌の根治には癌幹細胞の根絶が重要です。本法では、北大オリジナルバイオマテリアル（合成高分子ハイドロゲル）を用いて癌幹細胞へのリプログラミング（初期化）を迅速且つ効率的に誘導、癌幹細胞の性状や再発時の治療反応性を予測することを可能としました。
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ハイドロゲルによる癌幹細胞誘導。ハイドロゲル（A）上での脳腫瘍細胞のスフィア形成（B）と癌幹細胞マーカーSox2の発現誘導（C）。
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北大オリジナル開発のハイドロゲルを用いたがん幹細胞診断モデル。ハイドロゲル上でがん幹細胞を誘導し、その性質を解析することで、個々のがん患者さんに適切な治療薬を決定できると期待されます。
研究の内容
がんの根治には治療抵抗性を示すがん幹細胞の根絶が必須ですが、その数は少なく、従来法では癌幹細胞の分離や性状解析は困難でありました。本研究は、北大オリジナル開発合成高分子ハイドロゲル（Science 344, 161-162, 2014）を用いて、迅速・簡便・低コスト・効率的に癌幹細胞のリプログラミング （初期化）を誘導、癌幹細胞の性状解析や治療反応性の評価、再発時の癌細胞の性状予測を可能にしました。本技術を用いることによって、癌幹細胞を標的とした薬剤スクリーニングを実施でき、将来的に発生の可能性がある再発腫瘍の性質を予測し、予防的治療薬を投与することで、癌患者に適確な癌幹細胞標的プレシジョンメディシン（予防先制医療）を提供できるようになることが期待されます。
田中 伸哉 教授 Shinya Tanaka医学博士 -
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リポソーマル生物発光イムノアッセイ
ルシフェラーゼを内封したリポソームの作成と
イムノアッセイの超高感度標識体としての応用生物発光反応の触媒である酵素ルシフェラーゼを脂質二分子膜小胞のリポソームに封入し、イムノアッセイの超高感度標識体として応用した。モデル物質として炎症マーカーであるC反応性タンパク質のイムノアッセイを行ったところ、その定量が可能あった。
研究の内容
臨床検査や環境分析において必須の技術であるイムノアッセイでは、分析対象物質の多様化や微量化に伴い、簡便、高感度、ハイスループットなど高性能化が求められている。我々は、生物発光酵素Lucを、リポソームと呼ばれる脂質二分子膜小胞に多数内封させ、これをイムノアッセイの標識体として利用する超高感度なイムノアッセイ系の構築を目指している。リポソームに内封することで多数のLucを安定な状態で抗体に標識することが可能になる。しかし、リポソーム内部に酵素を内封する方法は既に知られているものの、Lucについてはこれまで検討された例がない。本研究では、熱安定化組換えLucをリポソーム内へ封入し、封入量や安定性を評価した。さらにLuc内封リポソームを標識体として用いるC反応性タンパク質のイムノアッセイ系を構築した。
谷 博文 准教授 Hirofumi Tani博士（工学） -
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腸内環境評価による食の新機能解明と応用
食と医薬の新たな腸内環境評価系開発
食素材・成分と、寄生体である腸内細菌、宿主のPaneth細胞αディフェンシンの三者が「腸内環境」を決定し、そのクロストークが健康維持と疾病に関与するという新しいパラダイムに基づく腸内環境評価系を構築して、食の機能性を解明し疾病予防に繋げる。
研究の内容
食素材・成分と、寄生体である腸内細菌、宿主のPaneth細胞αディフェンシンの三者が「腸内環境」を決定し、そのクロストークが健康維持と疾病に関与するという、われわれの提唱した独創的な「腸内環境」の定義は、食の機能性にパラダイムシフトを興している。本研究は、αディフェンシンの健康維持、疾病発症及び病態形成への関与を明らかにすると共に、食の新規機能性評価系を構築して腸内環境の国際的評価基準を確立することを目的とする。組織培養系とαディフェンシン定量系を組み合わせて腸内環境評価系を構築し、未だメカニズムが分かっていない多彩な腸機能と食品機能との関係を体系的に解析する基盤を築く。食素材・成分や医薬品による免疫賦活および老化物質制御等の機能性をはじめて解明し、新たな科学的指標を得て、食に高い付加価値を創生する。
中村 公則 准教授 Kiminori Nakamura歯学博士 -
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免疫細胞へsiRNAを高効率で導入する試薬の開発と
がん免疫療法への応用次世代ドラッグデリバリーシステムの開発
免疫細胞にsiRNAを高効率で導入するための試薬（YSK12-MEND）を開発しました。この試薬を用いてsiRNAを免疫細胞に導入すれば免疫抑制遺伝子の発現を高効率で減らせるため免疫機能を利用したがん免疫療法への応用が期待できます。
研究の内容
マウスやヒトの免疫細胞に、遺伝子発現抑制剤であるsiRNAを高効率で導入（トランスフェクション）できる試薬「YSK12-MEND」を開発しました。独自開発した新規脂質分子を用いることで、マウス樹状細胞へのsiRNA導入効率が市販品（Lipofectamine RNAiMAX）と比較して10倍以上向上しました。人間は元々がん細胞に対抗する免疫機能を持っていますが、がん患者では免疫細胞の機能ががん細胞によって抑制されていることが知られています。YSK12-MENDを用いてsiRNAを導入し、免疫細胞内の免疫抑制遺伝子の発現を高効率で抑えることができれば、人間が自らの免疫機能でがん細胞と戦うための環境を整えることができます。YSK12-MENDはその切り札の一つとして期待されます。
中村 孝司 助教 Takashi Nakamura博士（生命科学） -
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自発的に骨組織と強く結合する高強度ゲル
～生物の骨治癒を利用した、これまで困難であったウェットな材料と骨との安全な高強度接着法の開発～
次世代人工軟骨や軟骨組織再生足場材料として期待される高強度ハイドロゲルを応用する上で課題であった生体内の固定について、骨組織を構成する無機物「ハイドロキシアパタイト」を用いた簡便・無毒・高強度な接着手法を開発した。
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図１ DNゲルとHApコーティングDNゲル
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図２ ウサギの関節部への埋植とそのCT画像
研究の内容
私たちのグループが以前開発した高強度・高靱性ダブルネットワークゲル（DN ゲル）は、生体関節内で軟骨に対する低摩耗性や軟骨組織の再生誘導性など優れた性能を有し、人工軟骨材料や軟骨再生誘導材料としての応用研究が進められている。一方で、生体関節内で固定・維持することが困難であり、本材料の実用化において大きな課題となっていた。今回DN ゲルの表面層に骨組織の無機主成分であるハイドロキシアパタイト（HAp）を複合化させることで、骨組織再生がゲルの内部へ自発的に進展し強固に接着する固定法を開発した。優れた力学物性・軟骨再生能に加えて、無毒で生体内の骨と接着の実現は、DN ゲルによる関節治療への実用化に向けて大きな前進となる。
野々山 貴行 准教授 Takayuki Nonoyama博士（工学） -
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非線形ラマン散乱内視鏡
非線形ラマン散乱を用いた神経の無染色可視化による新しい内視鏡下手術支援ロボットの眼の開発
ラマン散乱は、無染色に分子種・分子構造に関する知見が得られるが、非常に微弱なためにその利用は限られてきた。超短パルスレーザーを駆使した非線形ラマン散乱現象を利用して、リアルタイムにラマンイメージを観測可能な顕微鏡や内視鏡を開発している。
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非線形ラマン散乱硬性鏡
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ラット坐骨神経の非線形ラマン散乱像（スケールバーは100μm）
研究の内容
ラマン散乱は、無染色に分子種・分子構造に関する知見が得られるために、化学分析、物理化学研究、半導体物性研究等に用いられ、 近年になって生体観測への応用が盛んに行われるようになってきた。しかしながら、ラマン散乱は非常に微弱であるために、そのイメ ージをリアルタイム観測することは困難であった。波長可変同期ピコ秒レーザーを開発し、これを光源とした多焦点非線形ラマン散乱顕微鏡によって100 frame/sという、ビデオレートよりも高速なイメージングを実現した。また、直径12mm、全長550 mmの硬性鏡下で、神経を無染色、高速に可視化できることを示した。神経温存内視鏡下外科手術の新しい眼として期待できる。
橋本 守 教授 Mamoru Hashimoto博士（学術） -
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腫瘍血管新生阻害剤スクリーニングシステム
腫瘍血管新生阻害剤開発のためのcell based screening assay システム
腫瘍血管内皮細胞を用いたcell-based screeningを実現する。現存の血管新生阻害剤における問題点 (副作用・コンパニオン診断薬がない)を克服し、次世代血管新生阻害療法開発につなげる。
研究の内容
分子標的治療薬の開発が進み、血管新生阻害剤が広く使用されるようになったが、治療効果を予測するコンパニオン診断薬が無いこと、正常血管への傷害による副作用といった問題もある。
我々はヒト腫瘍血管内皮細胞の分離培養に成功しており、それらが発現する特異マーカーを同定している。これらマーカーを発現している腫瘍血管内皮細胞は新規薬剤や化合物のcell-based screeningに有用な貴重なマテリアルである。従来の腫瘍細胞株や臨床腫瘍組織片を用いた研究では発見されない新しい治療の標的や、薬剤を同定することを可能とする。 さらにコンパニオン診断薬としてこれらの腫瘍血管内皮細胞が発現するマーカーを利用する事が可能となる。血管新生阻害剤の投与時期、期間、適応症例などを選別したうえでの個別化治療実現つなぐことを可能とする。樋田 京子 教授 Kyoko Hida歯学博士 -
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ペプチド・糖ペプチド環化技術
水素結合制御によりペプチド環化効率を飛躍的に向上
溶媒の水素結合ネットワーク形成に着目した反応系を活用することによりペプチド環化反応の効率化と難溶性ペプチドの溶解度向上を高次元で両立することに成功した。創薬や分子ツール設計に応用可能である。
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環状糖ペプチドの合成例、C2対称型に糖鎖を配向制御した（左）
D-アミノ酸導入等により配座の自由度が制御可能である（右）
研究の内容
創薬等の生理活性化合物探索やライフサイエンスにおける分子ツール設計ににおいて環状ペプチドは、その配座安定性や配向性、対称性の制御などが容易であるため、理想的な基本分子となりうる。しかし、ペプチド環化は希薄条件や複雑な保護基戦略などを要していた。本研究では水素結合制御型溶媒システムと無塩基縮合剤システムを組み合わせることにより、難溶性のペプチド等でも高濃度条件下で効率的に環化できることを見出した。特殊な保護基戦略を必要としないことから応用範囲が広く、これまで様々な生理活性ペプチドや糖ペプチドの効率的環化に成功している。本技術を活用することにより、環状ペプチドの設計自由度と量産が容易となり、創薬やライフサイエンス用ツール開発が加速されることが期待される。
比能 洋 教授 次世代物質生命科学研究センター 副センター長 Hiroshi Hinou博士（工学） -
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消化管での栄養素認識機構の解明
食品ペプチドによる消化管内分泌系への作用を介した血糖制御
化管で栄養素を感知する内分泌細胞から分泌されるホルモンは、食後即座に様々な生理応答を調節します。このメカニズムを研究する中で、食品ペプチドが消化管ホルモンGLP-1の分泌を促進し、血糖上昇を抑制できることを動物試験で明らかにしました。
研究の内容
消化管で栄養素を認識する消化管内分泌細胞より放出される各種消化管ホルモンは、食後の様々な生理応答を調節する重要な役割を有します。私たちは、抗糖尿病ホルモンとして知られる消化管ホルモンGLP-1に着目し、これの分泌を強く促進する食品ペプチド（トウモロコシ由来）を見いだしました。このペプチドをラットに経口投与することで、GLP-1分泌が促進され血糖上昇が抑制されることを明らかにしました。私たちの研究では、このペプチドがどのように消化管内分泌細胞に認識されるかを解明すること、様々な食品成分により消化管ホルモンの分泌をコントロールして、食後血糖や食欲を制御することを目指しています。
比良 徹 准教授 Tohru Hira博士（農学） -
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魚類の卵形成のしくみを理解し、応用研究に活かす
養殖技術の向上、生態・環境調査技術の開発
魚類の仔稚魚の成長は、主に卵内に蓄積された物質に依存します。従って卵構成成分の合成や蓄積は卵質を左右する重要な過程です。私たちは、この過程の詳細や制御機構（卵形成のしくみ）を研究しています。また、このしくみを利用した応用研究を行っています。
研究の内容
魚類の卵は、タンパク質を中心に、脂質、糖、ビタミン類、ホルモン類などの様々な物質を「卵黄」として細胞内に蓄えながら急速に成長します。これらの卵黄物質は、仔稚魚の質に影響する大切な栄養源です。また、卵の成長は様々な生体内分子、例えば遺伝子・タンパク質・ホルモン等が密接に働き合うことで進行し、その様式は魚の種類により様々です。さらに、光や水温等の環境要因はこれら体内因子のプロファイルに影響を与え、卵成長を制御します。私たちは、多種多様な魚の卵が構築される過程を、免疫生化学・分子生物学・細胞生物学などの生命科学の手法を用いて詳細に比較解析しています。一方、これらの基礎研究を基に、「環境ホルモン汚染のモニタリング」、「魚卵の種判別法の開発」、「魚の簡易雌雄判別法の開発」などの応用的研究も行っています。
平松 尚志 准教授 Naoshi Hiramatsu博士（水産学） -
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超偏極13C MRI遺伝子変異イメージング
代謝MRIにより腫瘍内の遺伝子変異を非侵襲的に可視化
癌治療の成果は、癌細胞の持つ遺伝子変異の種類に大きく左右される。遺伝子変異がもたらす特徴的な代謝変化を指標に、最新の代謝MRIを用いて非侵襲的に変異遺伝子を特定する分子イメージング技術を開発している。
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図1 超偏極13Ｃ MRIによる遺伝子変異イメージングの概念 標的とする変異遺伝子産物による特徴的な代謝物の生成や、本来起こるべき代謝反応の欠損・低下により、変異遺伝子を特定する。
研究の内容
・超偏極13C核磁気共鳴画像（MRI）は13C標識した任意の化合物のMRI信号を一時的に数万倍に増幅することで、その生体内における代謝反応をリアルタイムに可視化するMRIの最先端技術である。PET/CTのような放射線被曝を伴わず、光学イメージングでは困難な体深部からの信号の取得が可能な“夢の分子イメージング技術”として期待されている。
・細胞は遺伝子変異の蓄積により癌化し、変異の種類は癌治療への応答性を大きく左右する。癌化をもたらす遺伝子変異には特徴的な代謝変化を伴うものが多く、︎超偏極13C MRIにより特定の代謝変化を見ることで、非侵襲的に腫瘍内の変異遺伝子を推定することが可能となる。松元 慎吾 准教授 Shingo Matsumoto薬学博士 -
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非翻訳領域配列の導入によるタンパク質翻訳効率改変
ウイルスを模倣することによって、組み換えタンパク質の
発現効率を３ケタ増減させる細胞1個当たりのタンパク質発現効率を現在の100倍に上げることにより、CHO細胞などを用いた組み換えタンパク質作製効率飛躍的に上昇させ、遺伝子工学技術にパラダイムシフトをもたらすことを目的としています。
研究の内容
ヒトアデノウイルスは古くから遺伝子導入に利用され、安全性が確認されたウイルスベクター系の代表例ですが、野生型アデノウイルスは感染時に宿主のタンパク質発現をシャットダウンし、自己の後期タンパク質を優先的かつ爆発的に発現するというすぐれた性質についてはあまり注目を集めていません。しかし、アデノウイルス自体には病原性があり組み換えタンパク質精製系にウイルス粒子を使用するのは安全性の面で大きな問題が残ります。そこで、ウイルス遺伝子中のリーダー配列を最適化し組み換えタンパク質の上流に非翻訳領域配列として組み込むことにより、ウイルスの翻訳系を模倣して、既存の発現ベクターからの翻訳効率を100倍以上にすることを目指しています。逆に終止コドン下流非翻訳領域を改変し発現量を数十分の一にすることも可能です。
安田 元昭 准教授 Motoaki Yasuda歯学博士 -
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ミトコンドリア標的型ナノカプセル (MITO-Porter)
ミトコンドリアに薬物・タンパク質・核酸を導入する技術
ミトコンドリアは疾患治療、美容・健康維持、ライフサイエンスの発展に貢献するオルガネラとして注目されています。私たちはミトコンドリア標的型ナノカプセル(MITO-Porter)の開発に成功しており、本ナノカプセルの実用化を目指しています。
研究の内容
本研究のミトコンドリア標的型ナノカプセル(MITO-Porter)は、細胞膜およびミトコンドリア膜を通過し目的分子をミトコンドリア内部に届ける事が可能です。機能素子を用いた従来技術では送達分子の大きさや種類を著しく制限しましたが、目的分子を封入するMITO-Porterを用いた戦略では分子種によらないミトコンドリア送達を実現します。
GFP（緑色)を内封したMITO-Porterを調製し、細胞内を蛍光顕微鏡観察したところ、ミトコンドリア（赤色）と重なり合った黄色のシグナルが多数観察される、ミトコンドリアへの効率的な分子送達を確認できました。また、既存の核酸導入試薬(核・細胞質を標的)では不可能であったミトコンドリアへの遺伝子・核酸導入にも成功しています。さらに、生体に適応可能なナノカプセルの開発も行っています。山田 勇磨 教授 Yuma Yamada博士（薬学） -
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根で植物をコントロールする
根の再生を制御する方法
多くの植物にとって根は必要不可欠な器官であり、根の傷害は速やかに回復します。これは根と地上部のバイオマス比も一定値を保つ仕組みが働くためです。本研究室では根の再生メカニズムを明らかにし、バイオマス比をコントロールできる技術の可能性を示した。
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図1 無処理のシロイヌナズナと生育途中で主根を切ったシロイヌナズナの様子（左図）、及び根切り後4日目の根系の総延長の比較（右図）。主根を切除しても4日で同レベルまで根が再生する。（左図は処理後4日目の写真。赤矢印は主根を切った位置）。
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図2 本研究で明らかになったメカニズム。根切りをすることでYUCCA9遺伝子が活性化、オーキシンの合成等を経て、側根が作られたり発達したりする。このメカニズムを人為的に制御することで、植物の生育を調節できる可能性がある。一方、根切りがどのようなシグナルを引き起こしてYUCCA9を活性化させているかはまだ同定できておらず、今後の研究が待たれる。
研究の内容
盆栽などの園芸や果樹栽培では広く根の剪定（根切り）が行われ、経験的に根をコントロールすることで地上部をコントロールしてきました。これは根と地上部のバイオマス比が一定値を保つことを経験的に利用した手法です。私たちが発見したYUCCA9は根切りにおける根の再生に必要な植物ホルモン、オーキシンを合成する遺伝子でした。研究の過程で薬理学的に根の再生を阻害する薬剤の組み合わせや、遺伝的な形質によって根の再生が起こりずらい植物も作出することができました。
根の再生は陸上植物で広く見られる現象であり、栽培品種についても本研究を応用することで地上部のバイオマスを増加、減少させることが可能になり、農業作物、園芸品種において高収率、労働集約、コストコントロール、高付加価値が期待できると思われます。綿引 雅昭 准教授 Masaaki Watahiki博士（地球環境科学） -
