北海道大学 研究シーズ集

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創薬:2件

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    「病は気から」の分子機構に迫る分子心理免疫学

    過労、不眠による突然死など社会的に広く問題となっている慢性的なストレスが、特定の神経回路の活性化を介して臓器障害と突然死をマウスに誘導する分子機構を明らかにしました。この系を利用して、ストレスに起因する病気の治療標的を探索できます。

    • 慢性ストレス負荷により室傍核(PVN)での交感神経が活性化(①)し,第3脳室,視床,海馬の境界部にある特定血管においてケモカインというタンパク質が産生され,血液内に存在する中枢神経系抗原を認識する自己反応性免疫細胞が血液脳関門を超えてこの特定血管周囲に集まり、微小炎症が誘導される。これが契機となり、新たな神経回路(②から⑤)が活性化し、胃・十二指腸を含む上部消化管での炎症が誘導されることで、心臓の機能不全により突然死が起こる。今回の研究による新たなブレークスルーは、「脳の特定血管での微小炎症が、新たな神経回路の活性化を誘導することで末梢臓器の機能障害が誘導されること」が明らかとなった点であり、ストレスゲートウェイ反射と呼んでいる。すでに様々な薬剤がこの実験系でテストされていて、消化管出血と突然死を防止する薬剤とその作用部位の例を示す。
      ストレスにて脳内特定血管で発現上昇する遺伝子群をすでに同定しており、その中で6つの遺伝子(C2CD4D、VSTM2L、VSTM2A、TMEM5、LY6G6C、ADRA2C)は、抗体を使った抑制によってストレス後の突然死が抑制された。

    研究の内容

    私たちは、ストレスと病気の関連を研究しています。最近、慢性ストレスを加えたマウスに中枢神経抗原に対する自己反応性T細胞を移入すると、マウスが突然死しました。死因は、ヒトと同様に胃・十二指腸の出血による心不全が原因でした。ストレス特異的な神経回路活性化にて脳内の特定血管に移入T細胞などが集まり微小炎症が誘導され、これを起点に活性化する新たな神経回路がこの胃腸障害・心不全を引き起こしました。これまで、分子機構が解明されているストレスの動物モデルは無く、本モデルは、ストレスに起因する病気の新たな薬剤のスクリーニングに有用です。さらに、この系を用いて、ストレス時に脳内特定血管で発現上昇する分子群を同定し、それら分子に対する抗体が突然死を抑制しました。また、現在、ヒトでも自己反応性T細胞のマーカー候補を同定しています。

    村上 正晃 教授 Masaaki Murakami
    医学博士
  • 動物の難治性疾病に対する新規制御法の開発

    家畜・伴侶動物の慢性感染症や腫瘍に対する
    抗体医薬・タンパク質製剤による免疫療法の開発

    難治性疾病では、生体内で病原体や腫瘍の排除機序が妨げられています。これは種々の免疫抑制因子が、免疫細胞を疲弊化させるためだと考えられています。本研究は免疫回避機構を標的とした製剤を開発し、動物の疾病の新規治療法として応用するものです。

    研究の内容

     研究目的: PD-1をはじめとする免疫抑制因子を標的とする動物用抗体医薬やタンパク質製剤の作製と治療法への応用。従来技術との比較・優位性:本アプローチは特定の疾病を対象とするものではなく、免疫抑制機序によって抗病原体・抗腫瘍効果が失われている疾患を広く対象とします。リンパ球を標的とした免疫療法ですので多機能的な免疫増強効果が期待されます。研究の独自性:獣医畜産領域において本アプローチに関する論文や臨床応用例の報告は未だありません。特徴:各抗体を樹立し、キメラ抗体として改変することで大量生成を行います。効果:有効なワクチンや治療法がない家畜(ウシ・ブタなど)や伴侶動物(イヌ・ネコなど)の疾病に対する新規治療法の提供を目指します。