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独創的糖鎖誘導体ライブラリの作成技術 × どこでも使用可能なマイクロアレイ解析システム
糖鎖自動合成技術を活用した独創的ライブラリ × オンサイト医療や研究を支えるマイクロアレイ技術
糖鎖関連相互作用は感染症やがん診断等において重要な標的である。糖鎖自動合成技術開発の過程で構築・蓄積した糖鎖、複合糖質、糖質関連阻害剤、およびその誘導体ライブラリの活用法としてどこでも利用可能なマイクロアレイ装置の開発を行った。
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糖鎖自動合成技術からの飛躍
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どこでもマイクロアレイの未来
研究の内容
マイクロアレイ技術は構造や配列が明確な多数の化合物ライブラリと検体成分との相互作用を一斉比較解析可能な技術です。また、我々は糖鎖自動合成技術を核とした独自糖質化合物ライブラリをマイクロアレイ解析用分子として設計・制作するための最先端技術を有しています。糖質が有する相互作用情報は、血液型やO157等の血清型、がん診断マーカー（CA○○○）など、体外診断用バイオマーカーとして幅広く使用されています。さらに、感染症の変異に伴う感染パターン解析やワクチン効果の詳細な解析など、検体収取とマイクロアレイ解析をスマートホンを端末としてその場で行い、オンライン診断に使用可能な独立電源型モバイル解析装置の開発に成功しました。
比能 洋 教授 次世代物質生命科学研究センター 副センター長 Hiroshi Hinou博士（工学） -
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糖タンパク質から直接糖鎖パターンを解析する技術
～【世界初】前処理不要の糖鎖選択的イオン化技術～ （北大単独出願、単独発明者技術です）
糖タンパク質や体液のような複雑な高分子や混合物中の糖鎖成分をMALDI法により選択的にイオン化する世界初の質量分析技術を発見しました。この技術は卵白や体液のような複雑な混合物中の糖鎖成分の直接解析にも利用可能であることも実証しました。
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従来の直接プロテオミクスと同一手順で直接グライコミクスを実現！糖タンパク質製剤の品質管理や糖質資源探索に新たな道を提供できます！
研究の内容
糖タンパク質上の糖鎖パターンはそのタンパク質の体内動態を決定する因子であり、重要なバイオマーカーです。これまで糖鎖パターン解析には糖鎖の切り出し、化学修飾、精製等の煩雑な操作が必要でした。質量分析は微量の生体分子を直接イオン化可能な超高感度高分解能分析技術です。しかし、糖タンパク質のような複合糖質や体液のような複雑な高分子や混合物中の糖鎖成分を選択的にイオン化する方法が存在していなかったため、先述の煩雑な前処理を必要としていました。我々は世界初の複合糖質糖鎖成分の選択的開裂と選択的イオン化を同時に達成し、糖タンパク質上の糖鎖パターンの直接解析に成功しました。また、この技術により卵白など複雑な混合物中の糖鎖パターンも直接解析可能となることを実証しました。
比能 洋 教授 次世代物質生命科学研究センター 副センター長 Hiroshi Hinou博士（工学） -
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未修飾シアリル化糖鎖および複合糖質の高感度・高分解能構造解析を実現するMALDIマトリックス
シアル酸のカルボン酸部位を修飾することなく、シアリル化糖鎖及び複合糖質をイオン化し、シアル酸残基が脱離することなく高感度かつ高分解能（リフレクターモード）で解析可能なマトリックスを開発した
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従来のマトリックスを用いた解析結果
（低感度かつピークが複雑化する） -
新規マトリックスを用いて同一サンプルを同一濃度で解析した結果（感度100倍以上を実現）
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本マトリックスを用いてTOF/TOF解析をするとシアル酸以外に還元末端側糖残基も優先的に開裂する
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疑似MS/MS/MS解析により糖ペプチド糖鎖の詳細な配列解析が可能となる
研究の内容
糖鎖および複合糖質のシアリル化（シアル酸の付加）は発生、分化、疾患、感染、免疫等の様々な生命現象に関与する重要なバイオマーカーである。MALDI(マトリクス支援レーザー脱離イオン化）法は簡便かつ高感度なソフトイオン化法であるが、未修飾のシアル酸を有する糖鎖はイオン化効率が低く、さらにシアル酸の開裂等によりスペクトルが複雑化するという問題が存在する。本技術では、従来のマトリックスに対する添加系を改良することにより、一切の修飾工程を経ることなくシアリル化糖鎖及び複合糖質を、シアル酸の脱離を抑制した状態で高感度・高分解能測定に成功した。開裂パターン変化と高感度化に伴い、TOF/TOF解析や疑似MS3解析等も超微量サンプルで実施可能となった。本法は化学修飾と分離工程が不要であり、反応追跡や迅速検体解析が可能となる。
比能 洋 教授 次世代物質生命科学研究センター 副センター長 Hiroshi Hinou博士（工学） -
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一倍体性が動物個体発生に及ぼす影響の理解
産業利用可能な一倍体制御技術の確立を目指して
ゲノムを1セットしか持たない一倍体状態が動物個体発生に重篤な障害をもたらす仕組みを解明し、遺伝子工学や品種改良に利用可能な一倍体個体作成技術の確立を目指す。
研究の内容
動物細胞の体をつくる細胞は、母方父方2セットのゲノムを持つ「二倍体」です。一方、通常そのままでは増殖を行わない未受精卵を賦活化し、個体発生を誘導すると（単為発生）、母方のゲノムしか持たない「一倍体」胚となります。そこから一倍体個体が得られれば、遺伝子工学や純系作成に大変有用ですが、脊椎動物一般において一倍体胚は「半数性症候群」と呼ばれる初期発生異常により死滅するため、一倍体個体技術の利用は実現していません。私たちは、ヒト培養細胞およびマウス初期胚をモデルに、分子細胞生物学の技術を駆使して、一倍体状態が、発生過程に及ぼす影響を細胞レベルで明らかにすることを目指しています。その成果をもとに、「半数性症候群」を解消する細胞操作法を確立し、安定な形質を持ち生存が可能な一倍体個体の作成を可能にすることを目指しています。
上原 亮太 准教授 Ryota Uehara博士（学術） -
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粘着性ゲルの口腔内装置への応用
粘着性ゲルにより口腔内装置の維持のイノベーション
歯科で用いられる口腔内装置はクラスプなどの維持装置で歯に維持を求めている。本研究ではポリカーボネートフレームの皮膚や粘膜面側にPCDMEゲルなどの粘着性ゲルを接着させた口腔内床装置（口蓋閉鎖床など）を試作し、開発に取り組んでいる。
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PCDMEゲルを接着したポリカーボネート板
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指に粘着したPCDMEゲルを接着したポリカーボネート板
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シリコンの歯列模型に装着した口蓋閉鎖床
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PCDMEゲルを接着したポリカーボネートの口蓋閉鎖床の口蓋粘膜面
研究の内容
本研究による口腔内装置を口蓋閉鎖床として用いる場合、粘着性を有するゲル組成物を口腔内粘膜に接触させて固定させることができるため、従来の口蓋閉鎖床（図１）とは異なり、クラスプを必要としない。このため、クラスプに起因する歯肉炎の発生を低減することができ、歯列の側方成長の妨げを回避でき、締め付け感、圧迫感等無しに快適に装着することができ、口蓋閉鎖床を着脱する際には口腔内を傷付けず安全に行うことができる。また、歯の未萌出時期にも装着でき、早期より言語トレーニングを行うことができる。さらに、薄いフレーム上に薄くゲル組成物を形成させることができ、均一な厚さとすることができる。このため、装着時の違和感が軽減されるとともに、口腔空間を広く確保することができ、舌の可動領域が広がることで言語トレーニングに有効である。
金子 知生 講師 Tomoo Kaneko博士（歯学） -
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柔軟かつ強靱なゲル
福祉時代の新素材
人間生活の質の向上が求められる時代において、材料はどうあるべきか。その回答がダブルネットワークゲルをはじめとする強靭なゲルである。強靭ゲルは医療機器・生体組織代替物・生体模倣物の“質”を大きく変革する。
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高強靭ダブルネットワークゲル
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歪応答性構造色ゲル
ガラスを用い部分的に圧縮している
研究の内容
従来、軟材料といえばエラストマーが広く用いられてきているが、生体との接点あるいは代替として利用する場面では含水性が決定的に重要な要素となる。含水材料は水の物性を強く反映するため、熱の伝わり方が生き物らしい・電磁波の吸収特性が生体に近い・表面の摩擦が非常に低いなど、生体組織にとてもよく似た物性を示す。含水性軟材料といえばゲルであるが、従来のゲルは機械的強度が低く応用が制限されていた。我々は含水率が90%でありながらトラックが乗っても壊れない高強靭性ダブルネットワーク（DN）ゲルの開発に成功し、ゲルの応用の可能性を大きく広げた。また、DNゲルの強靭性を解明していく中で、「犠牲結合原理」を見出し、様々な材料を強靭化するコンセプトに到達することができた。近年DNゲル以外の様々なタイプの強靭ゲルを開発している。
グン 剣萍 教授 Jian Ping Gong理学博士・工学博士 -
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腸内環境評価による食の新機能解明と応用
食と医薬の新たな腸内環境評価系開発
食素材・成分と、寄生体である腸内細菌、宿主のPaneth細胞αディフェンシンの三者が「腸内環境」を決定し、そのクロストークが健康維持と疾病に関与するという新しいパラダイムに基づく腸内環境評価系を構築して、食の機能性を解明し疾病予防に繋げる。
研究の内容
食素材・成分と、寄生体である腸内細菌、宿主のPaneth細胞αディフェンシンの三者が「腸内環境」を決定し、そのクロストークが健康維持と疾病に関与するという、われわれの提唱した独創的な「腸内環境」の定義は、食の機能性にパラダイムシフトを興している。本研究は、αディフェンシンの健康維持、疾病発症及び病態形成への関与を明らかにすると共に、食の新規機能性評価系を構築して腸内環境の国際的評価基準を確立することを目的とする。組織培養系とαディフェンシン定量系を組み合わせて腸内環境評価系を構築し、未だメカニズムが分かっていない多彩な腸機能と食品機能との関係を体系的に解析する基盤を築く。食素材・成分や医薬品による免疫賦活および老化物質制御等の機能性をはじめて解明し、新たな科学的指標を得て、食に高い付加価値を創生する。
中村 公則 教授 Kiminori Nakamura歯学博士 -
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自発的に骨組織と強く結合する高強度ゲル
～生物の骨治癒を利用した、これまで困難であったウェットな材料と骨との安全な高強度接着法の開発～
次世代人工軟骨や軟骨組織再生足場材料として期待される高強度ハイドロゲルを応用する上で課題であった生体内の固定について、骨組織を構成する無機物「ハイドロキシアパタイト」を用いた簡便・無毒・高強度な接着手法を開発した。
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図１ DNゲルとHApコーティングDNゲル
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図２ ウサギの関節部への埋植とそのCT画像
研究の内容
私たちのグループが以前開発した高強度・高靱性ダブルネットワークゲル（DN ゲル）は、生体関節内で軟骨に対する低摩耗性や軟骨組織の再生誘導性など優れた性能を有し、人工軟骨材料や軟骨再生誘導材料としての応用研究が進められている。一方で、生体関節内で固定・維持することが困難であり、本材料の実用化において大きな課題となっていた。今回DN ゲルの表面層に骨組織の無機主成分であるハイドロキシアパタイト（HAp）を複合化させることで、骨組織再生がゲルの内部へ自発的に進展し強固に接着する固定法を開発した。優れた力学物性・軟骨再生能に加えて、無毒で生体内の骨と接着の実現は、DN ゲルによる関節治療への実用化に向けて大きな前進となる。
野々山 貴行 准教授 Takayuki Nonoyama博士（工学） -
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ペプチド・糖ペプチド環化技術
水素結合制御によりペプチド環化効率を飛躍的に向上
溶媒の水素結合ネットワーク形成に着目した反応系を活用することによりペプチド環化反応の効率化と難溶性ペプチドの溶解度向上を高次元で両立することに成功した。創薬や分子ツール設計に応用可能である。
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環状糖ペプチドの合成例、C2対称型に糖鎖を配向制御した（左）
D-アミノ酸導入等により配座の自由度が制御可能である（右）
研究の内容
創薬等の生理活性化合物探索やライフサイエンスにおける分子ツール設計ににおいて環状ペプチドは、その配座安定性や配向性、対称性の制御などが容易であるため、理想的な基本分子となりうる。しかし、ペプチド環化は希薄条件や複雑な保護基戦略などを要していた。本研究では水素結合制御型溶媒システムと無塩基縮合剤システムを組み合わせることにより、難溶性のペプチド等でも高濃度条件下で効率的に環化できることを見出した。特殊な保護基戦略を必要としないことから応用範囲が広く、これまで様々な生理活性ペプチドや糖ペプチドの効率的環化に成功している。本技術を活用することにより、環状ペプチドの設計自由度と量産が容易となり、創薬やライフサイエンス用ツール開発が加速されることが期待される。
比能 洋 教授 次世代物質生命科学研究センター 副センター長 Hiroshi Hinou博士（工学） -
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鉄より丈夫なゲル
柔靱な複合材料
ガラス繊維と自己修復ゲルを複合化することによって、カーボン繊維強化プラスチック(CFRP)よりも丈夫なゲルを実現した。ゲルを母材とするため、曲げに対してはゴムのようにしなやかであるが、引裂きに対してはCFRPよりも靱性が高く、壊れにくい。
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ガラス織物複合PAゲルは金属、CFRP、セラミクスと比べて靱性が高く、柔らかい
研究の内容
我々が開発したガラス繊維複合ゲルは割れない、引裂けない、ちぎれにくいといった性質を示す。一般に、複合材料と言えばCFRPやガラス繊維強化プラスチック(GFRP)などが広く用いられている。これらの繊維強化プラスチック同様、繊維強化ゲルは繊維の特性により、引張に対しては硬く・強い性質を示す、一方で曲げに対してはゲルの特性を生かして柔らかく・しなやかにふるまう。また、母材に用いる自己修復性ポリアンフォライト(PA)ゲルは、変形に対して大きくエネルギーを散逸する機能を有しているため、単体でも丈夫である。さらにゲルが柔軟であるため、繊維と複合することによって、局部的な歪を繊維を介して遠くの母材まで伝えることができるため、結果として材料全体で大きくエネルギーを散逸する。つまり、著しく丈夫である。
黒川 孝幸 教授 Takayuki Kurokawa博士（理学） -
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先端研究基盤共用促進事業NMR共用プラットフォーム
先端ＮＭＲファシリティの共用促進プログラム
先端NMRファシリティは北海道地域で最大のNMR施設です。地域産業のみならず、全国の産業界、学術・研究機関などからもご利用いただけます。
研究の内容
北海道大学先端NMRファシリティの運営組織は、大学院先端生命科学研究院・理学研究院がコアとなり、 産学・地域協働推進機構、 創成研究機構グローバルファシリティセンターとも連携して産業界を中心とした新規利用の促進を目指しております。 800MHz溶液NMR・600MHz固体NMRなどの装置群のスペック、利用枠申込等の詳細についてはホームページをご覧いただき、 ぜひとも北海道大学の先端NMRファシリティの共用促進事業をご利用いただけますようよろしくお願い申し上げます。
出村 誠 教授 Makoto Demura薬学博士 -
