北海道大学 研究シーズ集

Life Sciences

ストレスによる病気の治療薬とバイオマーカーの開発

「病は気から」の分子機構に迫る分子心理免疫学

過労、不眠による突然死など社会的に広く問題となっている慢性的なストレスが、特定の神経回路の活性化を介して臓器障害と突然死をマウスに誘導する分子機構を明らかにしました。この系を利用して、ストレスに起因する病気の治療標的を探索できます。

研究の内容

私たちは、ストレスと病気の関連を研究しています。最近、慢性ストレスを加えたマウスに中枢神経抗原に対する自己反応性T細胞を移入すると、マウスが突然死しました。死因は、ヒトと同様に胃・十二指腸の出血による心不全が原因でした。ストレス特異的な神経回路活性化にて脳内の特定血管に移入T細胞などが集まり微小炎症が誘導され、これを起点に活性化する新たな神経回路がこの胃腸障害・心不全を引き起こしました。これまで、分子機構が解明されているストレスの動物モデルは無く、本モデルは、ストレスに起因する病気の新たな薬剤のスクリーニングに有用です。さらに、この系を用いて、ストレス時に脳内特定血管で発現上昇する分子群を同定し、それら分子に対する抗体が突然死を抑制しました。また、現在、ヒトでも自己反応性T細胞のマーカー候補を同定しています。

  • 慢性ストレス負荷により室傍核(PVN)での交感神経が活性化(①)し,第3脳室,視床,海馬の境界部にある特定血管においてケモカインというタンパク質が産生され,血液内に存在する中枢神経系抗原を認識する自己反応性免疫細胞が血液脳関門を超えてこの特定血管周囲に集まり、微小炎症が誘導される。これが契機となり、新たな神経回路(②から⑤)が活性化し、胃・十二指腸を含む上部消化管での炎症が誘導されることで、心臓の機能不全により突然死が起こる。今回の研究による新たなブレークスルーは、「脳の特定血管での微小炎症が、新たな神経回路の活性化を誘導することで末梢臓器の機能障害が誘導されること」が明らかとなった点であり、ストレスゲートウェイ反射と呼んでいる。すでに様々な薬剤がこの実験系でテストされていて、消化管出血と突然死を防止する薬剤とその作用部位の例を示す。
    ストレスにて脳内特定血管で発現上昇する遺伝子群をすでに同定しており、その中で6つの遺伝子(C2CD4D、VSTM2L、VSTM2A、TMEM5、LY6G6C、ADRA2C)は、抗体を使った抑制によってストレス後の突然死が抑制された。

社会実装への可能性

  • ・ストレスに起因する病気に対する薬剤スクリーニング
  • ・上記疾患の創薬標的探索
  • ・ストレス感受性を予測するバイオマーカー開発
  • ・認知症など脳内微小炎症を伴う疾患への応用
  • ・進行型多発性硬化症の治療薬の開発

産業界や自治体等へのアピールポイント

本モデルは、抗体医薬の標的候補も同定され、ストレス関連疾患の予防・治療戦略に貢献します。脳内微小炎症を誘導する免疫細胞は、人にも存在し、その数は個人毎に異なります。この細胞数が多い人はストレス性疾患を起こしやすい可能性が考えられ、ストレス感受性の良いバイオマーカー、ストレス耐性誘導の治療標的となることが考えられます。

研究キーワード

本研究に関連する知的財産

PCT/JP2018/007901 「疾患モデル非ヒト動物の製造方法、疾患モデル非ヒト動物、該動物を用いた薬剤のスクリーニング方法及び疾患リスク判定方法」
(日本:特願2019-503129 米国:16/490145)
PCT/JP2019/034497 「ストレス負荷が関与する疾患を予防及び/又は治療するための医薬」
2019/11/28更新, 2018/4/3公開